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維生素D受體在骨動態平衡中的調節作用

時間:2017-07-26

來源:中國骨質疏鬆雜誌2014年11月第20卷第11期

作者:武警陝西省總隊醫院  李戰寧

 

維生素D受體(VDR)是核激素受體甲狀腺激素/維甲酸受體家族成員,介導維生素D生物活性形式的重要生理功能。經配體活化後,VDR與維甲酸X受體(RXR)異二聚化,形成VDR/RXR複合物。該複合物與含有特異性DNA序列(維生素D反應元件,VDREs)的靶基因啟動子近端以及調節區遠端相結合,參與調節多種細胞的增殖、分化、凋亡、礦物質動態平衡、免疫反應、代謝等功能。雖然已有文獻證實VDR信號通路在骨動態平衡調節中起到重要作用,但截止到目前,其詳細的分子作用機製尚待進一步研究。故本文對VDR信號通路在骨動態平衡中的相關研究予以綜述。

 

VDR在骨與軟骨功能調節中的作用

長期以來研究證實VDR是參與骨與軟骨功能調節的重要因子。VDR在骨生理調節過程中發揮著重要功能,其表達異常可導致遺傳性低鈣維生素D抵抗性佝僂病,也可發展成為維生素D依賴遺傳性II型佝僂病(VDDR-II)。VDDR-II是一種常染色體隱性遺傳疾病,由人VDR基因突變引起的功能缺陷導致。VDDR-II患者的臨床表現主要包括:低骨礦密度、佝僂病畸形、生長延遲、低身高、低鈣血症、低磷血症、甲狀旁腺機能亢進、血清堿性磷酸酶增加和1,25(OH)2D3水平升高。除血清1,25(OH)2D3升高外,在假維生素D缺乏或者維生素D依賴I型遺傳性佝僂病(VDDR-I)患者中也存在其他類似的臨床特點,這些疾病都表現出與CYP27B1基因突變失活導致1,25(OH)2D3生物合成異常相似的病理過程。

 

多個研究小組構建了獨立的VDR敲除小鼠模型,結果證實VDR-/-基因缺陷動物表現為VDDR-II患者常見臨床特征。且以往研究證實VDR重要靶向基因主要表達於骨細胞,進一步說明VDR主要參與調控骨的生長與維護過程。但研究還發現VDR純合缺陷的小鼠可通過特殊飲食糾正血鈣和磷的水平,繼而表現為正常骨骼。這些成功恢複VDR-/-小鼠骨骼表型的實驗提示VDR的生物學基本功能是促進腸道鈣和磷的吸收,尤其是在低鈣供給的條件下,VDR的作用更為重要。因此,早期有關維生素D缺乏大鼠模型的研究以及上述結果均提示維生素D及其生物活性代謝產物不是生殖和發育所必需。並且,如果機體血清鈣和磷的水平保持在正常生理範圍,那麽VDR的信號通路對於促進和維持骨骼生長和礦化則顯得多餘。然而,通過深入研究VDR-/-動物發現VDR在骨骼中的功能不僅僅局限於維持血清鈣和磷動態平衡的效應。

 

VDR調控的骨細胞分化

對成骨而言,在哺乳動物胚胎發育的初始骨間充質凝集過程中即可檢測到VDR的表達,隨後逐漸表達於成骨、骨細胞和軟骨細胞係。胚胎骨骼發育早期VDR的表達提示它可能具有調節間質祖細胞發育成為骨細胞的功能。盡管VDR缺陷小鼠胚胎骨形成正常,且能夠通過特殊飲食使其出生後的骨生長和礦化恢複正常,通過進一步研究VDR和1,25(OH)2D3缺陷動物發現VDR信號通路對骨形成和成骨細胞分化具有直接作用。

 

而VDR-/-小鼠的成骨細胞數量則表現為正常。無論使用何種特殊飲食,VDR-/-或CYP27B1-/-以及VDR-/-CYP27B1-/-聯合缺陷動物的骨和骨髓基質細胞中,成骨細胞的數量和成骨細胞克隆形成單位均下降。有關骨鈣素啟動成熟成骨細胞(骰狀成骨細胞、骨細胞與襯裏細胞)轉基因VDR過表達的實驗發現骨小梁和骨皮質的質量均有增多,且與破骨形成抑製導致的骨重吸收功能降低相關,而VDR-/-雜合小鼠有關實驗發現骨礦密度和形成增多。

 

啟動Cre重組酶阻斷VDRf/f小鼠分化狀態成骨細胞中VDR的表達可導致轉基因動物骨質量和骨密度的增加,同時,伴有破骨形成以及後續的骨吸收減少。該結果與將VDR-/-骨移植入野生型受體中所觀察到的骨體積和密度高於相同狀態下野生型骨移植物的結果相一致,這些結果提示成骨細胞VDR信號通路對破骨細胞的產生具有一定影響,並在骨分化的不同階段具有特異性,其中,來自未成熟成骨細胞的作用表現為刺激而來自成熟成骨和破骨細胞的作用則表現為抑製。更為重要的是,特異性敲除軟骨細胞的VDR雖不影響軟骨的發育,但可誘導破骨細胞數量的減少而導致骨小梁骨質增加。

 

該結果提示在成骨細胞和軟骨細胞中,VDR可能作為破骨形成調節因子發揮作用。因此,VDR信號在軟骨細胞和成骨細胞係中可不依賴係統調節鈣和磷的動態平衡起到獨立影響骨質和礦密度的直接生理效應。

 

成骨與骨細胞VDR信號通路對骨動態平衡的調

骨動態平衡中,成骨與骨VDR信號通路對骨動態平衡的影響主要依賴於鈣的變化。當飲食中鈣的獲取等於或者大於身體鈣的使用、儲存和丟失時,達到正鈣平衡。當飲食中鈣的水平低於正常時,1,25(OH)2D3對於維持正鈣平衡至關重要。VDR將增強腸道鈣的吸收,繼而,1,25(OH)2D3通過維持骨鈣的攝取間接調控骨動態平衡。然而,有研究結果提示成骨與骨VDR信號通路在骨重塑過程中具有直接效應,但其機理尚待闡明。當飲食中鈣的嚴重缺乏或者腸道VDR活性缺失導致腸道鈣的攝取無法補充正常鈣的需要。在這種狀態下,增多的1,25(OH)2D3將直接作用於晚期成骨細胞係,從而增強骨吸收並抑製骨質礦化,這兩個過程均可以起到直接維持血清正常鈣水平的作用。

 

正鈣平衡中成骨與骨細胞VDR信號通路對骨動態平衡的調節作用

VDR敲除小鼠表現為特異性骨骼缺陷,這種骨表型主要是因為缺乏1,25(OH)2D3介導腸道鈣吸收減少而導致礦物質與激素失衡所致。實際上,在飲食和基因正常時,雖然礦物與激素的攝取異常減少,但仍可保證腸道對鈣的吸收正常。這些研究結果顯示當腸道鈣的獲取可通過血清鈣進行補償時,骨骼VDR信號通路的調節作用則不再顯得重要。研究還發現早期成骨細胞中VDR的失活並不影響骨形成,但可以減少骨的重吸收,導致骨質少量增加,該結果證實VDR信號通路可減少骨質形成。另一方麵,對於成熟成骨細胞而言,VDR信號通路可通過上調成熟成骨和骨細胞中VDR的表達,增加骨形成,抑製骨重吸收,最終達到增加骨質的作用。當機體攝取鈣量正常時,成熟成骨與骨細胞中VDR的失活對骨質形成、礦化及重吸收均無顯著影響。

 

負鈣平衡中成骨與骨細胞VDR信號通路對骨動態平衡的調節作用

在負鈣平衡中,1,25(OH)2D3和PTH共同作用促進骨重吸收。攝取鈣量過低或腸道VDR失活引起的血清鈣水平降低,將導致PTH和1,25(OH)2D3的增加,繼而促進骨重吸收作用,使鈣從骨中轉移出來以維持正常血鈣水平。在負鈣平衡時,使用藥物抑製骨重吸收,可以降低血清鈣的水平,從而達到保護骨質的目的。近年來遺傳模型研究證實,軟骨和成骨細胞是長骨生長時RANKL產生的重要來源,而骨細胞則是骨重塑過程中RANKL的主要產生細胞。此外,使用1,25(OH)2D3治療野生型和成骨/骨細胞VDR缺陷小鼠時,骨重吸收程度變化相似。該結果證實未成熟成骨和軟骨細胞對1,25(OH)2D3作用的反應表現為成年小鼠的骨重吸收作用增加。因此,在負鈣平衡中,成骨細胞係RANKL的表達可以誘導1,25(OH)2D3的水平上調,促進骨的重吸收,最終使骨鈣發生轉移。

 

VDR激動劑與骨形成

研究發現血清中充足的25-OH維生素D可減少骨質疏鬆的發生,但其中的生理學作用機理尚未闡明,盡管維生素D的內分泌作用已經得到了較為全麵的了解,但其在骨組織和骨細胞中的效應仍有待深入研究。目前有許多文獻提出三種類型骨細胞(包括成骨、骨和破骨)中的維生素D受體VDR是調節骨動態平衡的重要分子。除調節鈣磷動態平衡外,近年來研究發現VDR信號通路在免疫、細胞生長和分化過程中也發揮著重要功能。因此,VDR激動劑被認為具有治療VDDR-I、腎衰、銀屑病、自身免疫紊亂和某些腫瘤的可能。骨化三醇及其合成類似物α-骨化醇已被聯合其他成骨性化合物應用於治療骨質疏鬆和骨軟化疾病。

 

已有的VDR配體藥物具有顯著的成骨作用,不同階段的臨床前開發或臨床試驗正在進行中。其中,ED-71的III期臨床試驗已完成(也被稱為艾爾骨化醇),臨床研究顯示ED-71可有效增加骨質疏鬆患者腰椎骨礦密度,減少骨轉換和椎骨與腕骨骨折風險。無論患者維生素D的水平如何,患者均可以很好耐受臨床使用的ED-71劑量,未發現持續性高鈣血症或其他顯著副作用。

 

VDR在骨組織中的表達

雖然以上結果顯示VDR表達與多種不同類型的骨細胞,並在骨動態平衡中發揮著重要作用,但2014年WangY等人發現鬆質骨中未成熟成骨細胞中含有大量VDR,提示它們可能是1,25(OH)2D3的主要靶位,而在成熟的成骨細胞、骨襯裏細胞和骨細胞中VDR的表達極低或無法檢測。該研究還發現在增殖性軟骨和肥大軟骨細胞中也僅存在低水平VDR的表達。因此,未成熟成骨細胞可能是維生素D激素信號導致鈣轉運和成骨形成的重要分子。

 

總結

成骨與骨細胞VDR信號通路調節骨代謝中的多個過程,特異性骨細胞VDR敲除小鼠的建立被認為是研究骨細胞VDR信號通路生理作用機製的有力工具,且骨細胞VDR信號通路可能不僅隻受到血液循環和腎髒來源的1,25(OH)2D3的影響,也受到來自大量腎外類型細胞CYP27b1誘導產生的1,25(OH)2D3的旁分泌作用的影響。

 

盡管1,25(OH)2D3在預防和治療骨質疏鬆時發揮了重要的作用,實驗發現1,25(OH)2D3具有從骨中轉運鈣的功能,當通過飲食無法獲取充足的鈣時,僅補充維生素D對骨質疏鬆的治療無效乃至加重骨質疏鬆的進程。該結果與其他兩項單獨使用維生素D治療導致骨折病例增加的臨床研究結果相一致。綜上所述,VDR在不同類型骨細胞中的表達及其在骨動態平衡中的作用機製還有待更進一步的研究,有關機理的闡明將為我們深入了解骨質疏鬆的發病機製,指導臨床正確使用鈣和維生素D類藥物,為減少有關藥物應用於骨疾病治療中產生的副作用提供可靠依據。

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